1. Trizyklische Antidepressiva (Amitriptylin, Imipramin, Clomipramin)
   
2. MAO-Hemmer: Reversible Monoaminoxidase-A-Hemmer (RIMA: Moclobemid)
   
3. SSRI Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Citalopram, Sertralin)
   
4. NaSSA Noradrenalin-Serotonin-selektive Antidepressiva (Mirtazapin)
   
5. DSA Duales Serotonerges Antidepressivum (Nefazodon)
   
6. SNRI Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (Milnacipran, Venlafaxin)
   
7. NARI Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (Reboxetin)
   
8. SRE Serotonin-Wiederaufnahmeverstärker (Tianeptin)
   
9. Serotonin-Modulatoren (Trazodon)
   
10. Tetrazyklische Antidepressiva (Mianserin)

• Serotonerge Nebenwirkungen. Die Blockade der Serotonin-Wiederaufnahme in die präsynaptischen Nervenendigungen schwächt oder verstärkt Angst- und Unruhezustände (je nach Dosis) und kann Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Durchfall, Verstopfung, Völlegefühl, Schlafstörungen und Sexualstörungen zur Folge haben.
• Antinoradrenerge Nebenwirkungen. Die Blockade der Noradrenalin-Wiederaufnahme in die präsynaptischen Nervenendigungen kann zu Sedierung, Zittern, Unruhe, niedrigem Blutdruck, Herzrasen, Erektions- oder Ejakulationsstörungen führen.
• Antiadrenerge Nebenwirkungen. Die Blockade von alpha₁-adrenergen Rezeptoren verstärkt die Wirkung von Antihypertonika (blutdrucksenkende Medikamente) und bewirkt oft Schwindel, orthostatische Hypotonie und Reflex-Tachykardie.
• Antihistaminerge Nebenwirkungen. Die Blockade von Histamin-H₁-Rezeptoren verstärkt die Wirkung zentralnervös dämpfender Wirkstoffe und führt zu Benommenheit, Sedierung (Dämpfung therapeutisch oft erwünscht), Gewichtszunahme und Hypotonie. Die (angst-)dämpfenden trizyklischen Antidepressiva (z.B. Amitriptylin, Doxepin, Mianserin) sind starke Antagonisten der Histamin-H₁-Rezeptoren.
• Anticholinerge Nebenwirkungen. Die Blockade von Acetylcholinrezeptoren (Muskarinrezeptoren) hat Nebenwirkungen auf das periphere Nervensystem: Mundtrockenheit (Durstgefühl), Austrocknung der Schleimhäute, Schwitzen, Schwindel (insbesondere am Morgen nach dem Aufstehen), Sehstörungen (Verschwommensehen), Erhöhung des Augeninnendrucks, Appetit- und Gewichtszunahme, Verstopfung, Harnverhalten, besonders gefährlich ist jedoch die Dämpfung der Herztätigkeit in Verbindung mit einer Blutdrucksenkung (kann bei ohnehin niedrigem Blutdruck Panikattacken begünstigen), Verlangsamung der Überleitung im Herzen (Herzrhythmusstörungen als Folge der verlangsamten Erregungsüberleitung) und Herzrasen (Sinustachykardie). Bedenklich sind die anticholinergen Nebenwirkungen auf das Zentralnervensystem, die sich in Form von kognitiven Störungen äußern können (Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit, der Konzentration und des Gedächtnisses, besonders problematisch im Verkehr und Beruf sowie bei älteren Personen, die oft ohnehin bereits leichte Merkfähigkeitsstörungen aufweisen), aber auch als Müdigkeit, Unruhe, feinschlägiges Fingerzittern und verwaschene Sprache.
• Antidopaminerge Nebenwirkungen. Die Blockade von Dopamin-D₂-Rezeptoren bewirkt möglicherweise parkinsonähnliche Bewegungsstörungen (Zittern), endokrine Veränderungen und bei Männern sexuelle Funktionsstörungen.

Monoaminooxydase-Hemmer hemmen das Enzym Monoaminooxydase (MAO), insbesondere den Typ MAO-A, der die Neurotransmitter Noradrenalin, Dopamin und Serotonin metabolisiert (verstoffwechselt) und steigern dadurch die Mengen dieser Transmitter in den präsynaptischen Nervenendigungen. Infolgedessen können mehr Transmittermoleküle in den synaptischen Spalt freigesetzt werden, wenn die Nerven stimuliert werden.

Man unterscheidet zwei Typen von MAO-Hemmern:

1. Irreversible, nicht-selektive MAO-Hemmer (MAO-Hemmer der 1. Generation).
2. Reversible, selektive MAO-A-Hemmer (MAO-Hemmer der 2. Generation, RIMA ).

Irreversible, nicht-selektive MAO-Hemmer

Irreversible, nicht-selektive Hemmer der Monoaminoxidase A und B wie Tranylcypromin (Jatrosom N, Parnate) sind heutzutage praktisch bedeutungslos, weil aufgrund verschiedener Einschränkungen nur ein enggesteckter klinischer Einsatzbereich möglich ist: strenge Diätvorschriften (keine tyraminhältigen Nahrungsmittel und Getränke, d.h. Verbot von gereiftem Käse, fermentierten Würsten, getrockneten Früchten, Schokolade, Alkohol), keine Zusatzmedikation wegen möglicher Wechselwirkungen (z.B. bei Sympathomimetika), Einhaltung von Umstellungszeiten nach anderen Medikamenten. Serotonin-Wieder-aufnahmehemmer dürfen wegen der potentiell tödlichen Interaktion keinesfalls gleichzeitig oder unmittelbar davor eingenommen werden.

Die Nichtbeachtung dieser Umstände führt zu einem lebensbedrohlichen Blutdruckanstieg (hypertensive Krise). Die Zieldosis beträgt 30-60 mg pro Tag, wobei am Anfang eine einschleichende und am Ende eine ausschleichende Dosierung empfohlen wird.

Reversible, selektive MAO-A-Hemmer

Reversible, selektive MAO-A-Hemmer (RIMA: Reversible Inhibitoren der Monoaminooxidase A) sind derzeit nur in Form der Substanz Moclobemid (Aurorix) auf dem Markt. Moclobemid hemmt hochselektiv und in reversibler Weise die MAO-A und macht Diätvorschriften wegen der normalen Tyrosin-Verstoffwechselung überflüssig (außer dem Verzicht auf ein Übermaß an gereiftem Käse und der empfohlenen Einnahme am Ende der Mahlzeiten). Es bestehen auch nur mehr wenige Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten.

Moclobemid (Aurorix) hemmt den präsynaptischen Abbau von Serotonin und Noradrenalin und erhöht damit die Verfügbarkeit beider Neurotransmitter im synaptischen Spalt. Die selektive Hemmung der MAO-A gilt als ein wichtiger Faktor zur Behandlung von Depressionen und Angststörungen, weil Noradrenalin und Serotonin bei Menschen fast ausschließlich durch MAO-A katabolisiert werden und Störungen der noradrenergen und serotonergen Neurotransmission als angst- und depressionserzeugend angesehen werden.

Die Substanz wurde in einer umfangreichen Studie als Mittel zur Behandlung der sozialen Phobie nachgewiesen. Wegen der aktivierenden, antriebssteigernden Eigenschaften liegt der Hauptanwendungsbereich bei ängstlich-gehemmten depressiven Zuständen. Eine dämpfende Wirkung ist nicht gegeben. 

Die Wirkung bei Panikstörungen ist unzureichend nachgewiesen, wenngleich sie durch Effizienzstudien mit irreversiblen, selektiven MAO-Hemmern indirekt belegt ist. Es gibt auch keine kontrollierten Behandlungsergebnisse für generalisierte Angststörungen. Die Substanz ist somit in ihrer Wirksamkeit für Angststörungen, ausgenommen die Sozialphobie, noch nicht den üblichen Forschungskriterien entsprechend bestätigt.

Die Substanz ist oft wirksam bei Patienten, die auf Trizyklika und SSRI nicht ansprechen. MAO-Hemmer dürfen nicht in Kombination mit SSRI verschrieben werden (SSRI vorher ausschleichen).

Die Eliminationshalbwertszeit von Moclobemid beträgt 1-3 Stunden, die Dauer der MAO-Hemmung rund 14 Stunden. Die Tagesdosis beträgt anfangs 2-mal 150 mg, nach einer Woche kann eine Steigerung auf 600 mg erfolgen (sofortige Dosierung ohne Einschleichen). 600 mg sind laut Studie wirksamer als 300 mg. Es treten eher wenig Nebenwirkungen auf, vor allem fast keine vegetativen bzw. anticholinergen Symptome.

Mögliche Nebenwirkungen sind: Schlafstörungen, Kopfschmerzen, Übelkeit, Schwindel, Nervosität, innere Unruhe, Herzrasen, sehr selten auch Mundtrockenheit, Hautreaktionen, Angstgefühle, Erregung, Schlafstörung, Durchfall, Verstopfung.           

Die derzeit fünf auf dem Markt befindlichen selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI: selective serotonin reuptake inhibitors) Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Citalopram und Sertralin hemmen die normalerweise rasch erfolgende Wiederaufnahme des Neurotransmitters Serotonin in den präsynaptischen Teil der Synapse serotoninerger Neurone, indem sie die entsprechenden Rezeptoren besetzen, wodurch im synaptischen Spalt insgesamt mehr Serotonin zur Verfügung steht.

SSRI bewirken eine Vermehrung von Serotonin im synaptischen Spalt durch Hemmung der Wiederaufnahme in die Präsynapse und stimulieren gleichzeitig auch alle drei postsynaptischen Serotoninrezeptoren.

Bei akuter Verabreichung von SSRI setzt die Blockade rasch ein. Bei regelmäßiger Einnahme kommt es zu adaptiven Veränderungen an den prä- und postsynaptischen Serotoninrezeptoren, die der Grund dafür sind, dass diese Substanzen bei Depressionen oft erst nach 2-4 Wochen, bei Zwangsstörungen gar erst nach 8 bzw. 10-12 Wochen therapeutisch wirksam werden.

Neuere Studien mit anfangs rascher Dosissteigerung haben allerdings ergeben, dass im Vergleich zur Plazebobehandlung bereits nach einer Behandlungswoche eine leichtere, aber signifikante Symptomreduktion eintreten kann.

SSRI sollten mindestens über einen Zeitraum von 4-6 Monaten regelmäßig eingenommen werden, bei Zwangsstörungen viel länger. Die Serotoninerhöhung hat eine antipanische, stimmungs- und antriebssteigernde Wirkung, hemmt den Appetit und dämpft manchmal auch die Libido.

Serotoninerge Neurone sind im Zentralnervensystem besonders im limbischen System lokalisiert, das mit der Steuerung emotioneller Reaktionen in Verbindung steht. Die serotonergen Systeme haben Bahnen zum Locus coeruleus (= noradrenerge Neurone) und auch zur Substantia nigra (dopaminerg), sodass Serotonin als Komodulator von Noradrenalin und Dopamin angesehen wird.

Ein Mangel an Serotonin und Noradrenalin in den Synapsen bzw. ein neurochemisches Ungleichgewicht zwischen Serotonin, Noradrenalin und Dopamin werden nach den gängigen biologischen Theorien als mögliche Ursachen bestimmter Depressionen angesehen. Eine Serotonin-Dopamin-Balance-Störung wird auch bei Zwängen angenommen.

Die Wirksamkeit der SSRI ist am besten für Panikstörungen belegt, teilweise auch für soziale Phobien. Zur generalisierten Angststörung gibt es noch kaum Studien.

Trotz der Gemeinsamkeiten zwischen den SSRI bestehen auch Unterschiede, die noch kaum erforscht sind. Bei Unwirksamkeit einer Substanz kann daher der Umstieg auf einen anderen SSRI durchaus zum erwünschten Effekt führen.

SSRI haben wegen der fehlenden anticholinergen, antihistaminergen und antiadrenergen Nebenwirkungen ein vergleichsweise günstiges Nebenwirkungsprofil.

SSRI sind wegen der geringeren Nebenwirkungen, der geringeren Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten, der relativen Risikoarmut bei Überdosierung (im Falle eines Selbstmordversuchs keine kardiotoxische Wirkung) und der fehlenden Verstärkung von Alkohol sowohl den Tranquilizern als auch den anticholinerg wirkenden trizyklischen Antidepressiva vorzuziehen. SSRI sind aufgrund der hohen Entwicklungskosten allerdings viel teurer als Tranquilizer und trizyklische Antidepressiva.

SSRI wirken angstlösend, ohne dämpfend zu sein, während das trizyklische Antidepressivum Amitriptylin (Saroten, Tryptizol, Amineurin) angstlösend und gleichzeitig recht dämpfend wirkt. Serotonin-Wiederaufnahmehemmer bewirken keine vegetativ-anticholinerge Symptomatik (keine Mundtrockenheit, keine Gewichtszunahme usw.) und keine Herz-Kreislauf-Beschwerden (keine Beeinflussung von Blutdruck und Herzrhythmus), wie dies häufig bei trizyklischen Antidepressiva der Fall ist.

Wegen des fehlenden sedierenden Effekts muss bei Bedarf gleichzeitig ein Tranquilizer oder ein dämpfendes Antidepressivum (Amitriptylin, Doxepin, Trazodon, Mianserin oder Mirtazapin) verabreicht werden, und zwar abends vor dem Einschlafen, um mögliche Nebenwirkungen weniger zu spüren.

Am ehesten werden bei einer SSRI-Therapie Trizyklika zusätzlich zur Verbesserung der Schlafqualität gegeben. In diesem Fall sollte ein SSRI gewählt werden, der wenig Interaktionseffekte aufweist, z.B. Sertralin (Gladem, Tresleen, Zoloft).

Mögliche Nebenwirkungen der SSRI treten vor allem in den ersten beiden Wochen auf: Übelkeit, Brechreiz, Durchfall, Schlafstörungen, Kopfschmerzen, Schwindel, innere Unruhe als Folge einer Antriebssteigerung, Angst- und Erregungszustände, männliche Sexualstörungen (Verzögerungen von Ejakulation und Orgasmus). Sexuelle Nebenwirkungen kommen bei Fluvoxamin seltener vor. Unter Fluoxetin und Paroxetin treten gelegentlich auch extrapyramidale Nebenwirkungen auf (Akathisie: Sitz-, Steh- und Bewegungsunruhe; Dyskinesien: Bewegungsstörungen). Fluoxetin kann in höherer Dosis zu einer (oft erwünschten) Gewichtsabnahme führen.

Subjektiv kann anfangs vor allem das „Jitteriness“-Syndrom (Zustand von Ängstlichkeit und Nervosität) belastend sein. Die Nebenwirkungen können durch eine einschleichende, langsam ansteigende Medikation verhindert oder reduziert werden.

Nach einer neuen amerikanischen Studie führen Antidepressiva (alle zusammen) bei 45% der Männer und bei 27% der Frauen zu Libidoproblemen bzw. Sexualstörungen.

Nach umfangreichen Erhebungen in den USA wurde (nach Plazebobereinigung) Nausea (Übelkeit) als die häufigste SSRI-Nebenwirkung beklagt, mit Häufigkeiten von 26,0% bei Fluvoxamin, 16,4% bei Paroxetin, 14,3% bei Sertralin und 11,0% bei Fluoxetin. Durchfall (8,4%) und Mundtrockenheit (7,0%) plagen vor allem Depressive mit Sertralin-Einnahme. Ejakulationsstörungen ergaben sich am häufigsten bei Sertralin (13,3%) und Paroxetin (12,9%). Die oft erwünschte Nebenwirkung Gewichtsverlust trat mit 6,4% der Fälle bei Fluoxetin am häufigsten auf. Libido- und Ejakulationsstörungen kommen bei Sertralin rund 6-mal häufiger vor als bei Fluoxetin. Extrapyramidal-motorische Störungen treten nur sehr selten auf, am ehesten bei Paroxetin.

Bei allen SSRI kann plötzliches Absetzen 1-10 Tage (im Mittel 3 Tage) später zu typischen Absetzeffekten führen, die durchschnittlich 7-14 Tage anhalten, wie großangelegte Erhebungen in England und Australien ergaben].

Es handelt sich dabei um keine Entzugssymptome wie bei Benzodiazepinen, da SSRI nicht abhängig machen. Es zeigen sich einfach nur jene Veränderungen, die auftreten, wenn das Psychopharmakon durch das plötzliche Absetzen nicht mehr auf den Rezeptor wirken kann. In Abgrenzung zu den Entzugssymptomen bei Tranquilizern spricht man von Absetzeffekten oder einem Absetzsyndrom, weil danach die ursprünglichen Symptome wiederauftreten. Es können jedoch vorübergehend auch Entzugssymptome im Sinne bisher unbekannter Symptome auftreten, die durch die neuerliche Einnahme des SSRI bald wieder verschwinden.

Diese Forschungsergebnisse haben dazu geführt, dass viele Patienten eine große Angst vor einer Abhängigkeit von SSRI entwickelt haben, was unbegründet ist. Durch ein langsames Ausschleichen können die beschriebenen Absetzeffekte vermieden werden.

Bei 45% der englischen Patienten traten neurologische Symptome auf (Schwindel, Kopfschmerzen, Parästhesien). Bei 25% ergaben sich gastrointestinale und andere somatische Beschwerden, z.B. bei 10% Übelkeit, bei anderen Patienten Erbrechen oder Mundtrockenheit. Bei 23% traten neuropsychiatrische Zustände und Verhaltensstörungen auf, z.B. bei 4% Schwächegefühle, bei anderen Reizbarkeit oder Angstzustände, bei 5% Schlafstörungen (Schlaflosigkeit, lebhafte Träume). Beachtliche 16% bezeichneten die Ausprägung der Absetzsymptome als stark.

Die Absetzeffekte sind naturgemäß stärker bei jenen SSRI, die eine  kürzere Halbwertszeit haben (z.B. Paroxetin, Fluvoxamin) als bei jenen SSRI, die eine längere Halbwertszeit aufweisen (Fluoxetin). Bei Paroxetin wurden in England die mit 5,1% häufigsten Absetzeffekte festgestellt, was u.a. mit der kurzen Halbwertszeit und dem fehlenden aktiven Metaboliten zusammenhängen dürfte. Bei den anderen SSRI ergaben sich nur sehr geringe Absetzeffekte (0,06-0,9%), die geringsten bei Fluoxetin wegen der langen Halbwertszeit der Muttersubstanz und des aktiven Metaboliten Norfluoxetin (6-9 Tage).

Eine australische Studie kam zu ähnlichen Befunden. Demnach waren Schwindel, Übelkeit, Lethargie, Parästhesien (Körpermissempfindungen), Alpträume, Reizbarkeit und Stimmungsveränderungen die häufigsten Absetzsymptome. Die geringen Absetzeffekte bei Fluoxetin und Sertralin wurden durch die längere Eliminationshalbwertszeit beider Substanzen erklärt.

Zusammenfassend können beim Absetzen von SSRI folgende Symptome auftreten: Schwindel, Kopfschmerzen, Parästhesien (Körpermissempfindungen), Gleichgewichtsstörungen, Ataxie (Schwäche), Zittern, Augenzucken, Tinnitus (Ohrgeräusche), Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Muskelschmerzen, Schlafstörungen (Schlaflosigkeit, lebhafte Träume), Angstzustände, Reizbarkeit, Aggressionen, Hyperaktivität.

Gelegentlich sind auch Konzentrations- und Gedächtnisstörungen sowie Depressionen zu finden. Bei neuerlicher Einnahme eines SSRI-Antidepressivums verschwinden die Absetzsymptome innerhalb von 1-2 Tagen. Beim Absetzen eines SSRI ist daher auf ein langsames Ausschleichen zu achten.

Laut einer Befragung von 200 Psychiatern in England waren 44% die Absetzeffekte nicht bekannt, nur die Hälfte informierte ihre Patienten über diese Effekte.

Ungünstige Effekte einer medikamentösen Kombinationstherapie wurden bisher noch zu wenig beachtet. Für die Behandlungspraxis bedeutsam ist der Umstand, dass SSRI (insbesondere Fluoxetin und Paroxetin) den Plasmaspiegel von gleichzeitig eingenommenen trizyklischen Antidepressiva auf den vier- bis sechsfachen Wert erhöhen und den serotonergen Effekt verstärken können, weshalb die Kombination von SSRI und Trizyklika nicht unproblematisch ist.

SSRI führen zu einer unterschiedlichen Hemmung der Cytochrom-P-450-Isoenzyme (CYP) und damit zur Gefahr von toxischen Plasmakonzentrationen anderer Psychopharmaka.

Bei der Einnahme von SSRI kommen auch Plazeboeffekte zum Tragen. Depressive Patienten, die auf eine SSRI-Therapie sehr  früh ansprachen (im Sinne eines antizipierten Plazeboeffekts), profitierten bei einer Langzeittherapie von Plazebo, während Patienten mit einem anfänglich verzögerten Ansprechen zur Rückfallsvorbeugung ein Antidepressivum benötigten. Wenn depressive Patienten also schon sehr früh auf SSRI ansprachen, machte es keinen Unterschied, ob sie bei einer Langzeittherapie ein Plazebo einen SSRI erhielten.

Erste Behandlungserfolge bei Panikattacken mit einem reinen Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (Reboxetin) scheinen die bisherige Auffassung zu widerlegen, dass Panikattacken primär mit einer Serotonin-Dysfunktionsstörung (Serotoninmangel-Hypothese) zusammenhängen.

Nefazodon

Nefazodon (Dutonin in Österreich, Nefadar in der BRD) ist ein dual-serotonerges Antidepressivum (DSA), ein Serotonin-Antagonist und Rückaufnahmehemmer. Die Substanz wirkt auf beiden Seiten der serotonergen Synapse: präsynaptisch mittelgradige Hemmung der Serotonin-Wiederaufnahme, postsynaptisch Blockade der Serotonin-Rezeptoren. Die zentralen Wirkmechanismen sind also die präsynaptische Serotonin-Rückaufnahmehemmung und die postsynaptische Serotonin-Rezeptor-Blockade, während die Noradrenalin-Rückaufnahmehemmung gering ist.

Der stimmungsaufhellende und angstlösende Effekt beruht primär auf einer Verbesserung der 5-HT_1A-vermittelten serotonergen Neurotransmission. Durch die Hemmung der 5-HT₂-Rezeptoren kommt es indirekt zu einer Stimulation der postsynaptisch gelegenen 5-HT_1A-Rezeptoren, über die angstlösende und antidepressive Effekte vermittelt werden. Langfristig bewirkt Nefazodon eine erwünschte Downregulation der 5-HT₂-Rezeptoren und eine Hochregulation der 5-HT_1A-Rezeptoren. Nefazodon hat demnach ein ähnliches Wirkprofil wie SSRI, jedoch mit einer besseren Verträglichkeit.

Nefazodon hat eine rasche und gute angstlösende Wirkung (oft schon nach einer Woche), einen stimmungsaufhellenden Effekt (nach 2-3 Wochen), beseitigt Schlafstörungen (keine Beeinträchtigung des REM-Schlafes), wirkt beruhigend, ohne ausgeprägt sedierend zu sein und hat wenig Nebenwirkungen (Übelkeit, Sedierung, Mundtrockenheit, Schwindel, Verstopfung, Schwäche, verschwommenes Sehen, orthostatische Hypotonie, Tachykardie), die im Behandlungsverlauf meist wieder verschwinden. Es kann auch bei ängstlich-agitierten Patienten eingesetzt werden.

Durch die postsynaptische Serotonin-Rezeptorblockade werden die typischen serotonergen Nebenwirkungen wie Übelkeit und Sexualstörungen vermieden. Die im Vergleich zu den SSRI gegebene Verminderung der sexuellen Funktionsstörungen hängt mit dem Rezeptorprofil zusammen. Nefazodon blockiert postsynaptisch die Serotoninrezeptoren, wodurch die schlafanbahnende Wirkung induziert wird, sexuelle Funktionsstörungen jedoch ausbleiben.

Nefazodon bindet nur schwach an die die sexuelle Funktion mitregulierenden Histamin₁-Rezeptoren und die alpha₁-adrenergen Rezeptoren. Im Vergleich zu Fluoxetin treten auch Nebenwirkungen wie Angst, Unruhe und Zittern viel seltener auf. Dies wird durch die geringere Verschreibung von Anxiolytika an Patienten mit Nefazodon im Vergleich zu Patienten mit SSRI-Einnahme bestätigt. Im Unterschied zu Trazodon fehlen bei Trazodon die antihistaminergen Rezeptorwirkungen. Die vergleichsweise geringere sedierende Wirkung ist die Folge der hohen Affinität für alpha₁-Adrenozeptoren.

Nefazodon ist das einzige Antidepressivum, das ein physiologisches Schlafprofil fördert. Die serotonerge Stimulation durch SSRI kann dagegen Schlafstörungen bewirken. Eine Nachuntersuchung von 30.000 Patienten mit SSRI-Behandlung ergab, dass über 30% wegen der im Rahmen der Behandlung aufgetretenen Schlafstörungen Tranquilizer benötigten. Nefazodon sollte nicht mit Buspiron kombiniert werden. Bei der Kombination mit Alprazolam (Xanor) ist Vorsicht geboten, weil es zu einer deutlichen Erhöhung des Plasmaspiegels von Alprazolam kommt.

Nefazodon wird bei Ängsten oft verschrieben. Die Behandlung beginnt mit 2-mal 100 mg täglich und wird nach einer Woche mit 2-mal 200 mg täglich fortgeführt. Die größere Dosis sollte am Abend, die kleinere Dosis in der Früh gegeben werden.